Description

Pharmacodynamie.

Le tamoxifène est un puissant antagoniste non stéroïdien des œstrogènes. Il peut également agir comme un agoniste partiel ou complet des œstrogènes, selon les tissus cibles et les espèces animales étudiées. Chez l’homme, un effet anti-œstrogène prédominant du tamoxifène a été rapporté. L’activité anti-œstrogénique du tamoxifène chez l’homme est attribuée à la liaison au domaine de liaison hormonale du récepteur des œstrogènes. Le tamoxifène bloque ainsi l’action de l’estradiol.

Pharmacocinétique.

Le tamoxifène est bien absorbé par voie orale. La concentration maximale dans le plasma sanguin est observée 4 à 7 heures après l’administration, et la concentration d’équilibre est atteinte après 4 à 6 semaines de traitement. Après une seule administration orale du médicament, la concentration plasmatique maximale de tamoxifène chez des volontaires était de 42 µg/L, et la concentration maximale du métabolite N-desméthyltamoxifène était de 12 µg/L. Les demi-vies d’élimination du tamoxifène et de son métabolite étaient respectivement de 4 et 9 jours. Le rapport entre les concentrations de N-desméthyltamoxifène et de tamoxifène a varié de 20 % après la première administration à environ 200 % après avoir atteint l’équilibre. Ceci est probablement dû à la demi-vie d’élimination plus longue du métabolite. Lors d’un traitement par tamoxifène à la dose de 20 mg deux fois par jour, la concentration plasmatique moyenne de tamoxifène à l’équilibre était de 310 µg/L (intervalle 164-494 µg/L) et la concentration moyenne de N-desméthyltamoxifène à l’équilibre était de 481 µg/L (intervalle 300-851 µg/L).

Après un traitement au tamoxifène à la dose de 40 mg/jour, les concentrations de tamoxifène et de N-desméthyl tamoxifène dans les échantillons de tumeurs étaient respectivement de 5,4-117 (moyenne 25,1) ng/mg de protéines et de 7,8-210 (moyenne 52) ng/mg de protéines. Les concentrations plasmatiques des composés étaient respectivement de 27-520 (moyenne 300) ng/ml et de 210-761 (moyenne 462) ng/ml. Plus de 99 % du tamoxifène se lie aux protéines plasmatiques. Chez l’homme, le tamoxifène est métabolisé dans le foie et excrété principalement dans la bile. L’excrétion urinaire du tamoxifène sous forme inchangée est très faible. Par déméthylation, le tamoxifène est métabolisé en N-desméthyltamoxifène, qui à son tour, par N-déméthylation, est transformé en métabolite N-desdiméthyl. Le processus d’excrétion du tamoxifène a un caractère biphasique. Chez les femmes, la durée de la demi-vie d’élimination est de 7 à 14 heures dans la phase initiale et d’environ 7 jours dans la phase terminale. La demi-vie d’élimination du N-desméthyl tamoxifène est d’environ 14 jours. La réponse clinique est observée à des concentrations plasmatiques de tamoxifène ≥70 µg/L. Aucune étude particulière sur la pharmacocinétique du tamoxifène et de ses principaux métabolites n’a été réalisée chez les patients âgés et les patients présentant un dysfonctionnement hépatique. Il n’existe pas non plus de données sur les modifications de la pharmacocinétique en cas de prise du médicament après un repas ou à jeun.

Indications Tamoxifen “Ebewe”

cancer du sein et de l’endomètre. Le tamoxifène est utilisé dans le traitement adjuvant du cancer du sein chez les femmes dont les ganglions lymphatiques sont atteints, ainsi que dans le traitement du cancer du sein métastasé chez l’homme et la femme. Utilisation du tamoxifène “Ebewe” La dose journalière recommandée de tamoxifène pour les adultes est de 20 mg. En cas de formes avancées de la maladie, la dose peut être augmentée à 30-40 mg/jour. La dose quotidienne maximale de tamoxifène est de 40 mg. Une réponse objective au traitement est généralement observée après 4 à 10 semaines de traitement, mais en présence de métastases osseuses, l’effet peut n’être observé qu’après plusieurs mois de traitement. Les comprimés doivent être avalés sans les mâcher, en buvant de l’eau.

Si 2 ou plusieurs comprimés de tamoxifène “Ebewe” sont prescrits par jour, ils peuvent être pris en 1 ou 2 fois. La durée du traitement au tamoxifène est déterminée par la gravité et l’évolution de la maladie. En général, le traitement est prolongé et dure jusqu’à la rémission. Il n’est pas nécessaire d’adapter la dose du médicament lors du traitement de patients âgés ou de patients souffrant d’insuffisance hépatique ou rénale. Les doses et les schémas de traitement du tamoxifène chez les enfants n’ont pas encore été déterminés. Contre-indications Hypersensibilité au tamoxifène ou à d’autres composants du médicament ; thrombocytopénie, leucopénie ou hypercalcémie graves ; grossesse. Effets secondaires En raison de l’action anti-œstrogénique du tamoxifène, les effets secondaires les plus fréquemment rapportés sont les bouffées de chaleur, les saignements vaginaux anormaux, les irrégularités menstruelles, les pertes vaginales et les démangeaisons génitales. La rétention d’eau dans le corps, les nausées et les vomissements sont également possibles. Plus rarement, on note une accélération transitoire de la croissance tumorale, des vertiges, des éruptions cutanées, une alopécie, une fatigue accrue, des maux de tête.

Chez les hommes,

possibilité d’impuissance ou de perte de libido. L’anorexie, les troubles du goût, la constipation, la diarrhée, les crampes dans les jambes, la dépression, l’alopécie ou la croissance intense des cheveux peuvent survenir dans des cas isolés. Les femmes préménopausées peuvent présenter un arrêt des menstruations et parfois un œdème ovarien kystique réversible. Un petit nombre de patients atteints de métastases osseuses développent une hypercalcémie au début du traitement. Il peut y avoir une augmentation initiale de la douleur osseuse et tumorale et de l’érythème autour des lésions cutanées, ce qui peut être le signe d’un effet thérapeutique. L’élargissement des lésions cutanées existantes ou l’apparition de nouvelles lésions peuvent également se produire. Possibilité d’effets secondaires plus graves tels que leucopénie et/ou thrombocytopénie (la numération plaquettaire diminue généralement jusqu’à 80 000-90 000/mm3). Très rarement, une neutropénie et une pancytopénie se développent.

On observe assez souvent une thrombose, très rarement une embolie pulmonaire. L’utilisation concomitante de tamoxifène et de médicaments cytotoxiques augmente le risque de complications thromboemboliques. Le tamoxifène peut affecter le spectre des lipides sériques. Très rarement, une hypertriglycéridémie est observée, parfois accompagnée d’une pancréatite. Le traitement par le tamoxifène est associé à une augmentation des taux sériques d’enzymes hépatiques et, dans des cas isolés, à des lésions plus graves telles qu’une infiltration graisseuse du foie, une cholestase et une hépatite. Des réactions d’hypersensibilité, en particulier des éruptions cutanées, des œdèmes de Quincke, des érythèmes polymorphes, des syndromes de Stevens-Johnson et des pemphigoïdes bulleuses, sont occasionnellement observées. La plupart de ces effets secondaires sont réversibles et peuvent être atténués ou éliminés en réduisant la dose du médicament.

Les patientes atteintes de tumeurs à récepteurs d’œstrogènes positifs et les femmes ménopausées répondent mieux au traitement par le tamoxifène. Le tamoxifène peut être utilisé en association avec d’autres chimiothérapies et radiothérapies. Une prudence particulière et une surveillance régulière sont nécessaires lors du traitement au tamoxifène des patients souffrant de maladies hépatiques et rénales, de diabète sucré, d’antécédents thromboemboliques et de troubles ophtalmologiques. Le traitement au tamoxifène est associé à une incidence accrue de modifications de l’endomètre, en particulier d’hyperplasie, de polypes et de cancer. Ceci est probablement dû aux propriétés oestrogéniques du tamoxifène. Avant de commencer le traitement chez des patientes ayant déjà pris du tamoxifène, des examens gynécologiques et thérapeutiques doivent être effectués pendant au moins 6 mois et tout symptôme anormal (saignements vaginaux anormaux, cycle menstruel irrégulier, pertes vaginales, douleur ou sensation de pression dans la région pelvienne) doit faire l’objet d’une recherche des causes. Les femmes qui prennent du tamoxifène dans le cadre d’un traitement contre le cancer du sein doivent être examinées régulièrement pour détecter à temps une hyperplasie de l’endomètre. En cas d’hyperplasie atypique, le tamoxifène doit être arrêté et un traitement approprié doit être administré. La faisabilité d’une hystérectomie doit être envisagée avant de poursuivre le traitement au tamoxifène.

Des cas de troubles ophtalmologiques (baisse de l’acuité visuelle, opacité cornéenne, développement de cataractes, rétinopathie) au cours du traitement par le tamoxifène ont été enregistrés. Il est donc recommandé de procéder à un examen ophtalmologique avant le début du traitement et périodiquement pendant le traitement afin de détecter les lésions cornéennes ou rétiniennes précoces, qui peuvent être réversibles en cas d’interruption opportune du traitement par le tamoxifène. Avant de commencer un traitement au tamoxifène, les femmes doivent subir un examen gynécologique complet (en particulier pour exclure une grossesse) ainsi qu’une évaluation thérapeutique. Pendant le traitement par le tamoxifène, des examens gynécologiques doivent être effectués au moins une fois tous les 6 mois afin de détecter à temps les modifications ou les lésions de l’endomètre. En cas de maladie du foie, la fonction hépatique doit être surveillée attentivement.

Pendant le traitement au tamoxifène,

il convient de surveiller périodiquement le nombre de formations sanguines (en particulier les plaquettes), les fonctions hépatiques et rénales, ainsi que les taux de calcium et de glucose sériques. Pour la détection précoce des métastases, un examen radiologique des poumons et des os, ainsi qu’une échographie du foie sont recommandés. Le tamoxifène ne doit pas être administré pendant la grossesse. Des cas isolés de fausses couches spontanées, de malformations congénitales ou de mort fœtale ont été rapportés chez des femmes traitées au tamoxifène, bien que le lien entre ces événements et le traitement au tamoxifène n’ait pas été clairement établi. Les études de toxicité pour la reproduction menées chez le rat, le lapin et le singe n’ont pas révélé d’effets tératogènes du tamoxifène. Des études sur le développement fœtal de l’appareil reproducteur chez les rongeurs ont montré que le traitement par le tamoxifène est associé à des modifications similaires à celles provoquées par l’estradiol, l’éthinylestradiol, le clomiphène et le diéthylstilbestrol. Bien que la signification clinique de ces changements soit inconnue, certains d’entre eux, en particulier l’adénose vaginale, sont similaires aux changements observés chez les jeunes femmes qui ont été exposées au diéthylstilbestrol in utero et qui ont un risque d’environ 1:1000 de développer un carcinome à cellules claires du vagin ou du col de l’utérus.

Avant de commencer le traitement au tamoxifène, il faut s’assurer que la patiente n’est pas enceinte. Des contraceptifs doivent être utilisés pendant toute la durée du traitement (et pendant au moins 3 mois après sa fin). Les contraceptifs oraux ne doivent pas être utilisés. On ne sait pas si le tamoxifène est excrété dans le lait maternel, c’est pourquoi l’allaitement pendant le traitement au tamoxifène n’est pas recommandé. Il est recommandé de sevrer l’enfant du lait maternel avant de commencer le traitement. Il est peu probable que le traitement par le tamoxifène ait un effet négatif sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Interactions

Interactions en cas de traitement concomitant avec des préparations hormonales contenant des œstrogènes, l’efficacité des deux médicaments peut diminuer (en particulier, les contraceptifs peuvent ne pas avoir d’effet fiable). Le tamoxifène peut augmenter l’effet des anticoagulants de la série des coumarines (augmentation significative du temps de prothrombine). L’utilisation concomitante de tamoxifène et d’inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire augmente la probabilité de saignement. Une surveillance régulière du coagulogramme est recommandée. L’utilisation du tamoxifène en association avec des médicaments cytotoxiques augmente la fréquence des complications thromboemboliques. En cas de traitement concomitant avec la bromcriptine, la concentration de tamoxifène et de son métabolite actif N-desméthyl tamoxifène dans le sérum augmente. L’effet des produits alimentaires sur l’absorption du tamoxifène n’a pas été étudié, mais il est peu probable qu’ils puissent affecter les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre. Surdosage Des doses élevées de tamoxifène provoquent des effets œstrogéniques chez l’animal. Les cas de surdosage aigu chez l’homme sont inconnus. Conditions de stockage dans un endroit sec et à l’abri de la lumière à une température ne dépassant pas 25 °C.